Luotettava laskennallinen menetelmä sytokromi P450 alatyypin 2A6 katalysoimien pienmolekyylien metaboliakohtien ennustukseen - Kuusisto, Mira (2016)
Sytokromi P450 (CYP) -entsyymit ovat pääasiallisia katalyyttejä ihmisen vaiheen 1 vierasainemetaboliassa. CYP-välitteisen metabolian ennustaminen on tärkeä osa kemikaalien ja erityisesti lääkeaineiden kehitystä, sillä metabolian seurauksena vierasaine voi muuttua keholle haitalliseksi yhdisteeksi, tai lääkeaine voi menettää terapeuttisen vaikutuksensa liian nopean metabolian vuoksi. Tämän tutkimuksen tavoite oli kehittää tarkka, nopea ja aiempaa luotettavampi menetelmä CYP alatyypin 2A6 katalysoimien pienmolekyylien metaboliakohtien ennustukseen. Tavoitteen saavuttamiseksi tutkimuksessa kehitettiin uusia rakenne- ja ligandipohjaisia lähestymistapoja yhdistäviä menetelmiä CYP2A6-substraattien metaboliakohtien ennustukseen. Kehitettyjä menetelmiä vertailtiin erilaisiin ligandi- ja rakennepohjaisiin menetelmiin. Luotettavin kehitetty yhdistelmämenetelmä ennustaa CYP2A6-substraatille yhden metaboliakohdan 77 % todennäköisyydellä, mikä on 5 ja 12 prosenttiyksikköä korkeampi kuin parhailla testatuilla ligandi- tai rakennepohjaisilla menetelmillä yksinään. Metaboliakohdan lisäksi menetelmä ennustaa substraatin aktiivisen konformaation CYP2A6:n sitoutumistaskussa. Kehitetty menetelmä on mahdollista laajentaa myös muille CYP-alatyypeille pienillä parametrien muutoksilla. Malli voi tarjota arvokasta tietoa CYP-välitteisen metabolian mekanismeista ja rakenteellisesta perustasta. Menetelmää voidaan käyttää yhdessä muiden laskennallisten tai kokeellisten mallien kanssa kemikaalien tai lääkeainekandidaattien rakenteen optimointiin metabolian kannalta toivotumpaan suuntaan.