Uusien alatyyppivalikoivien monoamiinioksidaasi B -inhibiittoreiden suunnittelu - Pasanen, Mira (2015)
MAO-B (MAO-B) on yksi amiinien hapetuksesta vastaavista entsyymeistä. Se vaikuttaa esimerkiksi aivoissa hermosolujen toimintaan säätelemällä hermovälittäjäaineiden pitoisuutta solun sisällä. MAO-B-inhibiittoreilla voidaan estää kyseisen entsyymin toimintaa ja täten liiallista amiinien hajotusta, joka voi johtaa muun muassa hermostosairauksiin. Tässä tutkimuksessa pyrittiin suunnittelemaan ihmisen MAO-B:hen sitoutuvien 3-fenyylikumariineja. Tutkimus jakautui kahteen osaan. Ensimmäisessä osassa tietokonemallinnuksella tietokantoja seulomalla ja löydettyjä molekyylejä telakoimalla löytyi seitsemän uutta molekyyliä, jotka sisälsivät paljon rengasrakenteita ja fluoriryhmiä. Molekyylit vuorovaikuttivat entsyymin aktiivisessa taskussa erityisesti Cys172 ja Tyr398 tai Tyr435 aminohappojen kanssa. Molekyyleille tehtyjen inhibiitioaktiivisuusmittausten perusteella yhdisteet inhiboivat MAO B:tä hyvin ja inhibiitioprosentit vastasivat tietokonemallinnuksen tuloksia. Toisessa osassa tutkittiin testiaineiden vuorovaikutuksia MAO-B:n kanssa niin tietokonemallinnuksella kuin spektrofotometrisillä in vitro mittauksilla. Testiaineiden kumariinirakenteessa tai siihen kiinnittyneessä 3-fenyylirenkaassa oli sitoutuneena metoksi- tai hydroksyylisubstituentteja. In vitro mittauksissa käytetyillä konsentraatioilla metoksisubstituoiduilla 3-fenyylikumariineilla saatiin lähes 100 %:nen MAO-B:n inhibiitio. Hydroksyylisubstituoidut yhdisteet sen sijaan inhiboivat noin 80 ja 40 %:sti. MAO-A:ta vastaan havaittiin vain matalaa inhibiitiota, mikä teki yhdisteistä selektiivisiä MAO-B:tä kohtaan. Käytettyjen substituenttien vaikutus aktiivisuuteen on myös yhtenevä aiempien tutkimusten kanssa, joissa metoksiryhmän on havaittu olevan hydroksyyliryhmää lupaavampi. Suunniteltujen molekyylien korkea inhibiitioaktiivisuus yhdessä laskennallisten tulosten kanssa osoittaa menetelmien ja suunniteltujen molekyylien hyödyllisyyden. Kehitettyä molekyylisarjaa voidaan jatkossa hyödyntää uusien MAO-B:n kautta vaikuttavien lääkkeiden, kuten Parkinsonin taudin lääkkeiden, kehityksessä.